Proteases — enzimas que cortam proteínas ao romper ligações peptídicas — projetadas com IA apresentaram atividade em testes. Uma protease de zinco também cortou, em células, um alvo associado a doenças neurológicas, segundo John Timmer, em reportagem da Ars Technica publicada em 14 de outubro de 2026. O resultado ficou no campo experimental; transformar essa atividade em aplicação médica exige superar obstáculos de entrega e resposta imune.
Como as proteases foram projetadas
Os projetos partiram de centros catalíticos conhecidos: um de uma protease de zinco de um sistema digestivo de lagostim e outro de uma protease de cisteína de levedura. Os pesquisadores mantiveram os aminoácidos responsáveis pela catálise e redesenharam o restante da estrutura proteica.
A ferramenta RFdiffusion2 gerou estruturas de proteínas, chamadas de arcabouços, com restrições para aproximar os aminoácidos catalíticos e posicionar a sequência-alvo perto do centro catalítico. Em seguida, ProteinMPNN selecionou sequências de aminoácidos compatíveis com o dobramento da estrutura, a formação do sítio catalítico e a ligação ao alvo. AlphaFold3 foi usado para prever estruturas de muitos projetos; nas bases de dados examinadas, os pesquisadores não encontraram correspondências próximas.
O que os testes de atividade encontraram
Os resultados relatados por Timmer vieram de triagens distintas. Os números de zinco se referem a conjuntos com condições e descrições de atividade diferentes.
| Conjunto e condição | Resultado relatado | Contexto da atividade |
| Protease de cisteína: 12 arcabouços e 69 conjuntos de aminoácidos | 13 projetos mostraram atividade; o relato apresenta uma taxa de sucesso de 19% | A atividade ficou abaixo da enzima-modelo de levedura |
| Protease de zinco sem restrição para posicionar corretamente uma molécula de água | 14 de 89 projetos mostraram atividade fraca | Triagem de um conjunto específico |
| Protease de zinco com a molécula de água posicionada | 35 de 38 projetos mostraram alguma atividade | A atividade ficou, em geral, abaixo da enzima de partida |
Na protease de zinco, a posição da água entrou no desenho porque a modelagem de projetos inativos sugeriu que ela poderia bloquear o local da reação. Os dois conjuntos de zinco foram avaliados separadamente, e os resultados foram descritos com limiares diferentes: atividade fraca em um caso, alguma atividade no outro.
O que o resultado em células significa
Redirecionar um projeto existente para outro alvo não funcionou bem, segundo o relato; os pesquisadores então recomeçaram o desenho da protease de zinco. A nova versão cortou, em células, o alvo pretendido, associado a distúrbios neurológicos como doença de Alzheimer e demência frontotemporal.
Essa demonstração foi de clivagem do alvo dentro de células. Para uma possível aplicação terapêutica, seria necessário levar a protease ao tecido ou às células corretas e lidar com possíveis respostas imunes. Quando o alvo está dentro da célula, a entrega de um gene para que ela produza a protease também é um obstáculo.
O que variantes específicas mudaram
Uma variante modificada da protease de cisteína, a melhor relatada, acelerou a clivagem do alvo pretendido por um fator de 10⁹ e manteve alta especificidade para a sequência-alvo. Já a protease de zinco v2 foi relatada como 30 vezes mais ativa que o projeto original e como acelerando a clivagem de ligações peptídicas por um fator de 10¹⁰.
