Proteasen zijn enzymen die peptidebindingen in eiwitten doorknippen. In twee studies in Nature uit 2026 vertoonden AI-ontworpen zink- en cysteïneproteasen activiteit; één zinkprotease knipte ook het bedoelde doelwit in cellen. John Timmer beschreef de resultaten op 14 oktober 2026 in Ars Technica.
Hoe de proteasen zijn ontworpen
De ontwerpers begonnen met bekende enzymen: een zinkprotease uit het spijsverteringssysteem van een rivierkreeft en een cysteïneprotease uit gist. Ze behielden de aminozuren die het katalytische centrum vormen en ontwierpen de rest van de eiwitstructuur opnieuw.
Volgens Timmer genereerde RFdiffusion2 eiwitruggegraten met voorwaarden voor de positie van het katalytische centrum en de doelsequentie. ProteinMPNN selecteerde vervolgens aminozuren die bij de structuur pasten en het katalytische centrum en de binding aan het doelwit mogelijk maakten. AlphaFold3 voorspelde structuren voor veel ontwerpen. In de door hen onderzochte databases vonden de onderzoekers volgens Timmer geen nauwe overeenkomsten.
Wat de activiteitstests opleverden
Timmer rapporteerde activiteit in beide ontwerptrajecten, maar de uitkomsten hangen af van de afzonderlijke ontwerpsets en voorwaarden.
| Ontwerpset en voorwaarde | Gerapporteerde uitkomst | Activiteitsbeschrijving |
| Cysteïneprotease: 12 eiwitruggegraten en 69 aminozuursets | 13 ontwerpen vertoonden activiteit; gerapporteerd als 19% | Minder actief dan het gistmodelenzym |
| Zinkprotease zonder een watermolecuul op de juiste plek als ontwerpvoorwaarde | 14 van de 89 ontwerpen vertoonden activiteit | Zwakke activiteit |
| Zinkprotease met een watermolecuul op de juiste plek als ontwerpvoorwaarde | 35 van de 38 ontwerpen vertoonden activiteit | Enige activiteit; doorgaans minder actief dan het uitgangsenzym |
De twee zinkresultaten komen uit aparte sets. Bij de ene beschrijft Timmer de activiteit als zwak, bij de andere als aanwezig. Een analyse van inactieve ontwerpen suggereerde dat een watermolecuul de reactieplek kon blokkeren; in een aparte set werd daarom rekening gehouden met een watermolecuul op de juiste plaats.
Wat de celproef laat zien
Toen het aanpassen van een bestaand ontwerp voor een ander doelwit niet goed werkte, begonnen de onderzoekers opnieuw met het zinkproteaseontwerp. Het nieuwe ontwerp knipte volgens Timmer in cellen het bedoelde doelwit, dat samenhangt met neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en frontotemporale dementie.
Dat resultaat was enzymactiviteit in cellen, geen behandeluitkomst. Timmer noemt het afleveren van het protease bij het juiste weefsel of de juiste cel en mogelijke immuunreacties als obstakels. Voor doelwitten binnen cellen is ook de aflevering van een gen nodig.
Wat specifieke varianten veranderden
De sterkste gerapporteerde cysteïnevariant versnelde het knippen van het bedoelde doelwit met een factor 10⁹ en bleef zeer specifiek voor die doelsequentie. Die uitkomst geldt voor die variant, niet voor alle ontwerpen.
De zinkprotease v2 was volgens Timmer 30 keer actiever dan het oorspronkelijke ontwerp. De variant versnelde ook het knippen van peptidebindingen met een factor 10¹⁰.
