Le proteasi sono enzimi che spezzano i legami peptidici, quelli che uniscono gli amminoacidi nelle proteine. Due studi pubblicati su Nature nel 2026 hanno descritto proteasi allo zinco e alla cisteina progettate con IA che hanno mostrato attività sperimentale; una proteasi allo zinco ha tagliato il bersaglio previsto in cellule. Il resoconto di John Timmer su Ars Technica attribuisce questi risultati al laboratorio di David Baker all’University of Washington.
Come sono state progettate le proteasi
I progetti sono partiti da enzimi noti: una proteasi allo zinco descritta come proveniente dall’apparato digerente di un gambero e una proteasi alla cisteina di lievito. I ricercatori hanno conservato gli amminoacidi del centro catalitico — la parte che permette la reazione — e riprogettato il resto della struttura proteica.
Secondo il resoconto di Timmer, RFdiffusion2 ha generato strutture di base, o backbone, con vincoli che avvicinavano gli amminoacidi catalitici e collocavano la sequenza bersaglio vicino al centro catalitico. ProteinMPNN ha poi selezionato sequenze di amminoacidi compatibili con il ripiegamento della struttura, la formazione del sito catalitico e il legame al bersaglio. AlphaFold3 ha previsto la struttura di molti progetti; fra quelli esaminati, i ricercatori non hanno trovato corrispondenze strette nelle banche dati consultate.
Che cosa hanno mostrato gli screening
John Timmer ha riferito su Ars Technica i seguenti risultati sperimentali. I test riguardano serie e condizioni diverse; in particolare, i due insiemi di proteasi allo zinco non costituiscono un confronto standardizzato.
| Progetto e condizione | Risultato riportato | Contesto dell’attività |
| Proteasi alla cisteina: 12 strutture di base e 69 insiemi di amminoacidi | 13 progetti hanno mostrato attività; il risultato è stato riportato come 19% | Attività inferiore a quella dell’enzima modello di lievito |
| Proteasi allo zinco senza vincolo sulla posizione dell’acqua | 14 progetti su 89 hanno mostrato attività debole | Serie distinta, con attività descritta come debole |
| Proteasi allo zinco con vincolo sulla posizione dell’acqua | 35 progetti su 38 hanno mostrato una certa attività | Serie distinta; l’attività è rimasta in genere inferiore a quella dell’enzima di partenza |
Per i progetti allo zinco, la posizione di una molecola d’acqua si è rivelata una variabile utile da considerare: secondo il resoconto, i modelli dei progetti inattivi suggerivano che l’acqua potesse ostacolare il sito di reazione. I due gruppi, però, avevano condizioni e descrizioni dell’attività differenti.
Varianti selezionate e bersagli nelle cellule
Alcune modifiche hanno migliorato risultati specifici, senza riguardare tutti i progetti. La migliore variante alla cisteina descritta ha accelerato di un fattore 10^9 il taglio della sequenza bersaglio, mantenendo un’elevata specificità. Zinc protease v2 è stata riportata come 30 volte più attiva rispetto al progetto originale; separatamente, il taglio del legame peptidico è stato descritto come accelerato di un fattore 10^10.
Quando il semplice adattamento di un progetto esistente a un nuovo bersaglio non ha funzionato bene, i ricercatori hanno ripreso da capo la progettazione della proteasi allo zinco. L’enzima ottenuto ha tagliato nelle cellule il bersaglio previsto, associato a disturbi neurologici tra cui la malattia di Alzheimer e la demenza frontotemporale.
Quel risultato riguarda il taglio del bersaglio in cellule. Per un’applicazione terapeutica restano ostacoli come portare la proteasi nel tessuto o nella cellula giusti, gestire possibili risposte immunitarie e, per i bersagli intracellulari, consegnare alle cellule il gene che codifica l’enzima.
